Occhio alla ricerca

Lo studio clinico TEASE-3: innovazione nel setting sperimentale per l’avanzamento di una terapia per la malattia di Stargardt

È un risultato rivoluzionario quello ottenuto dallo studio clinico TEASE-3: il trattamento con gildeuretinolo (ALK-001) ha arrestato la progressione della malattia di Stargardt in tre giovanissimi pazienti.

La malattia di Stargardt è una malattia rara degli occhi (colpisce circa 1 persona su 8-10.000) causata da una mutazione genica. Nel 90% dei casi la mutazione coinvolge il gene ABCA4 e determina un difetto funzionale che porta ad accumulo di vitamina A nelle cellule della retina, con formazione di un prodotto tossico fluorescente (lipofuscina) e innesco del sistema del complemento, che attacca le cellule dell'epitelio pigmentato retinico e i fotorecettori causandone la morte.

La malattia di Stargardt è la degenerazione maculare ereditaria più comune e può insorgere in età infantile, nell'adolescenza o in età adulta, con la comparsa di deficit visivi che progrediscono fino alla perdita irreversibile della visione.

Lo studio TEASE-3 è il terzo studio clinico che ha testato un nuovo farmaco, il gildeuretinolo, in pazienti affetti da malattia di Stargardt.

Il gildeuretinolo, prodotto dalla Alkeus Pharmaceuticals Inc., è una molecola di vitamina A deuterata. Questa forma "specializzata" di vitamina A riduce la formazione di dimeri di vitamina A, che nei pazienti affetti da malattia di Stargardt determina il danno alla retina e il conseguente deficit visivo.

Lo studio TEASE-1 ha coinvolto 50 partecipanti affetti da malattia di Stargardt in fase avanzata e ha dimostrato che il farmaco è in grado di rallentare ma non di bloccare la progressione della patologia.

Lo studio TEASE-3 si differenzia notevolmente rispetto agli studi TEASE-1 e TEASE-2 in quanto ha coinvolto pazienti molto giovani (adolescenti e bambini) ancora asintomatici e quindi in assenza di danni irreversibili alla retina. In particolare sono stati arruolati i fratelli minori, affetti ma asintomatici, di pazienti sintomatici con diagnosi di Malattia di Stargardt. Per poter far ciò, i giovani pazienti sono stati sottoposti a un test genetico per verificare la presenza della mutazione responsabile della patologia ed eventualmente caratterizzarla e verificare che fosse la stessa del fratello maggiore, in modo da poter successivamente confrontare i dati clinici tra i due fratelli alla stessa età, poiché è noto che in genere i fratelli che presentano la stessa mutazione sviluppano la patologia in età molto simili.

Il Prof. Michael Gorin, del Dipartimento di Oftalmologia e del Dipartimento di Genetica Umana presso la David Geffen School of Medicine della University of California, Los Angeles (UCLA), ha illustrato alcuni degli interrogativi di natura etica che sono insorti in fase di progettazione dello studio: è etico sottoporre un bambino asintomatico a test genetici molecolari che possano rivelare che il bambino è destinato ad ammalarsi, in assenza di una terapia? Un altro problema etico riguarda il potenziale senso di colpa del fratello più giovane, in caso di successo terapeutico, verso il fratello maggiore che non ha potuto beneficiare dello stesso trattamento e ha perso la visione.

Infine esiste un problema dovuto al numero estremamente limitato di partecipanti, che rende più difficile trarre conclusioni significative dai dati raccolti dallo studio.

Per queste criticità, lo studio TEASE-3 ha coinvolto famiglie fortemente motivate, disposte a procedere con i test genetici molecolari sapendo che ad oggi non esiste ancora una cura certa per la malattia e pronte ad affrontare tutte le difficoltà eventualmente derivanti dalla presenza della patologia e della partecipazione allo studio.

TEASE-3 è uno studio in aperto. I partecipanti sono stati sottoposti ad imaging con autofluorescenza del fondo oculare e altre misurazioni, sia per determinare lo stato iniziale sia per monitorare

la progressione della patologia. Al momento dell'arruolamento i pazienti presentavano i primi segni della malattia solo all'imaging retinico ma non avevano ancora avuto sintomi visivi. I risultati sono stati ottenuti dal confronto degli esami di ogni partecipante con gli esami del fratello maggiore non trattato, con stessa mutazione, eseguiti alla stessa età. L'endpoint primario dello studio TEASE-3 è dato dalla misura della progressione della malattia di Stargardt nei primi 2 anni di trattamento con gildeuretinolo. In seguito, dopo i primi 2 anni, i pazienti hanno potuto / potranno continuare a ricevere il farmaco per periodi prolungati.

Il gildeuretinolo ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia, con una riduzione del tasso di crescita delle lesioni atrofiche retiniche del 21% rispetto ai pazienti non trattati e una conservazione straordinaria sia nella morfologia che nella funzionalità retinica.

Ad oggi il farmaco ha bloccato la progressione per 2 anni in un paziente e per 6 anni in altri due pazienti. Questi risultati hanno sottolineato ulteriormente l'importanza della precocità di trattamento in questo tipo di patologie degenerative della retina di tipo ereditario

Il gildeuretinolo ha ricevuto la designazione di terapia innovativa e la designazione di farmaco orfano da parte della FDA statunitense.

Nonostante i non pochi dibattiti e interrogativi sorti durante la fase di progettazione di questo studio, il particolare scenario sperimentale ha offerto un'incredibile possibilità per analizzare gli esiti di un farmaco su una malattia rara, considerando che i fratelli hanno la stessa mutazione genica, hanno vissuto nello stesso ambiente, hanno avuto la stessa dieta e molto probabilmente avrebbero avuto un danno retinico molto simile in età comparabili.

Ad oggi sono stati arruolati altri partecipanti nello studio TEASE-3, per cui nel prossimo futuro potremo avere nuovi importanti dati sull'efficacia del gildeuretinolo nel trattamento della malattia da Stargardt.

(Prof. Dr. Med. Andrea Cusumano) - Maggio 2024 – il corriere dei ciechi